國家藥監(jiān)局器審中心關(guān)于發(fā)布藥物涂層球囊擴張導管等6項醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊審查指導原則的通告（2023年第9號）
2023-04-18 11:17:27
為進一步規(guī)范藥物涂層球囊擴張導管等醫(yī)療器械的管理，國家藥監(jiān)局器審中心組織制修訂了《藥物涂層球囊擴張導管注冊審查指導原則》等6項注冊審查指導原則，現(xiàn)予發(fā)布。
特此通告。
附件：1.藥物涂層球囊擴張導管注冊審查指導原則
2.血管內(nèi)回收裝置注冊審查指導原則
3.疝修補補片注冊審查指導原則
4.接觸鏡護理產(chǎn)品注冊審查指導原則（2023年修訂版）
5.軟性親水接觸鏡說明書編寫指導原則（2023年修訂版）
6.硬性角膜接觸鏡說明書編寫指導原則（2023年修訂版）
國家藥品監(jiān)督管理局
醫(yī)療器械技術(shù)審評中心
2023年4月13日
附件1
藥物涂層球囊擴張導管注冊審查指導原則
本指導原則旨在指導注冊申請人對藥物涂層球囊擴張導管注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門對藥物涂層球囊擴張導管注冊申報資料的技術(shù)審評提供參考。本指導原則是對藥物涂層球囊擴張導管的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。本指導原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。
一、 適用范圍
本指導原則所涉及的藥物涂層球囊擴張導管是指在《醫(yī)療器械分類目錄》中分類編碼為03-13-06下的帶藥球囊擴張導管，該產(chǎn)品的管理類別為Ⅲ類。03-13-06下不屬于本指導原則范圍的其它產(chǎn)品、或者有特殊設(shè)計、或者分類編碼未歸類于03-13-06的帶藥球囊擴張導管，注冊申請人可參考本指導原則中適用的內(nèi)容。
二、 注冊審查要點
注冊申報資料宜符合國家藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》中對注冊申報資料的要求，同時宜符合以下要求：
（一） 監(jiān)管信息
1. 產(chǎn)品名稱
提供申報產(chǎn)品名稱的確定依據(jù)。建議使用“球囊擴張導管”作為產(chǎn)品名稱核心詞，以藥物成分、使用部位等作為特征詞，例如，紫杉醇涂層冠脈球囊擴張導管。產(chǎn)品名稱宜使用中文。
2. 注冊單元劃分
藥物涂層球囊擴張導管注冊單元劃分建議依據(jù)《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則》進行，并著重考慮產(chǎn)品的技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標及適用范圍等因素，如：（1）冠脈藥物涂層球囊擴張導管、外周血管藥物涂層球囊擴張導管、神經(jīng)血管藥物涂層球囊擴張導管宜劃分為不同的注冊單元。（2）“標稱壓力下球囊直徑×球囊長度”相同但球囊設(shè)計不同（如球囊本體制造材料不同、有無微孔處理等）的球囊擴張導管宜劃分為不同的注冊單元。（3）藥物涂層配方（包括所含藥物/載藥基質(zhì)成分、藥物劑量密度、藥物/載藥基質(zhì)的配方比例等）及藥物加載至球囊的工藝方式不同的產(chǎn)品宜劃分為不同的注冊單元。（4）整體交換型球囊擴張導管與快速交換型球囊擴張導管宜劃分為不同的注冊單元。
（二） 綜述資料
1. 器械及操作原理描述
（1）產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成
明確產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)及組成，包括附件，并提供相應(yīng)的結(jié)構(gòu)圖示。在圖示中標識各部件的名稱、重要尺寸信息及測量位置。建議申請人進一步提供導管軸向剖面圖及球囊折疊結(jié)構(gòu)圖（如不同直徑球囊折疊方式不同，宜分別提供）。針對導管的關(guān)鍵位置（如球囊、管身、管身至球囊過渡段等）提供橫截面圖。
（2）組成材料
明確產(chǎn)品所有部件組成材料的通用名稱/化學名稱、商品名/牌號、符合的材料標準（如適用）及材料供應(yīng)商等基本信息，包括制造過程中使用的焊接劑、粘合劑、著色劑等。建議產(chǎn)品組成材料以列表的形式提供，并與產(chǎn)品結(jié)構(gòu)圖示中標識的部件名稱一一對應(yīng)。如產(chǎn)品組成材料為混合物，還需明確混合材料的組分及其含量信息。對于部件結(jié)構(gòu)采用分層/分段結(jié)構(gòu)設(shè)計的，如導管管身采用多層結(jié)構(gòu)設(shè)計且不同節(jié)段材料不同，需逐層/逐段分別進行描述。申請人需詳細描述藥物涂層相關(guān)信息，如涂層成分（包括藥物、載藥基質(zhì)和/或輔料，其中載藥基質(zhì)是指任何不涉及活性細胞的有機或無機材料，預期用于藥物涂層球囊擴張導管并設(shè)計用于藥物儲存，器械表面局部形成藥物活性和/或促進、阻止、延遲或修改藥物釋放特性的目的，可能是永久或暫時的，包括表面處理如用作底涂層，用作含或不含藥物活性成分的涂層，或有多種輔料和/或藥物活性成分組成；輔料是指除藥物活性成分之外額外添加的物質(zhì)，為藥物涂層球囊擴張導管產(chǎn)品含藥部分的預期添加的成分，如填充劑、增亮劑、稀釋劑、潤濕劑、溶劑、著色劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、防腐劑、pH保持劑、聚合物、粘著劑等）、藥物加載方式及機理等，具體可參照以下內(nèi)容提供。對于藥物，需明確產(chǎn)品中藥物的名稱、結(jié)構(gòu)與組成相關(guān)信息（如化學結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、純度等）、理化性質(zhì)參數(shù)（如外觀、色澤、物理狀態(tài)、pH值、解離常數(shù)（pKa）、粒度、晶型、比旋度、光學異構(gòu)體、熔點或沸點、水分、溶解度、分配系數(shù)等）、穩(wěn)定性信息（如對光、濕、熱的穩(wěn)定性，固、液態(tài)下的穩(wěn)定性和相互作用的穩(wěn)定性）及藥物已有的吸收、分布、代謝、消除等信息。如已上市藥物發(fā)生相關(guān)不良事件或召回事件，建議提供相關(guān)信息。如藥物已獲得我國或生產(chǎn)國（地區(qū)）批準上市銷售的，應(yīng)提供上市銷售證明性文件。如已有我國或生產(chǎn)國（地區(qū)）批準上市銷售的藥物，建議優(yōu)先采用，未采用宜說明理由。如原料藥已在某種或某些藥物上市時通過關(guān)聯(lián)審評或進行了主文檔備案，建議提交關(guān)聯(lián)/備案信息說明。如藥物未獲得我國或生產(chǎn)國（地區(qū)）批準上市銷售的，藥物部分請按照藥品注冊相關(guān)要求提交資料。同時，明確該藥物在終產(chǎn)品中的含量、劑量密度（如μg/mm2）并簡述選擇依據(jù)。對于藥物涂層中載藥基質(zhì)（如適用）需明確載藥基質(zhì)的類型、尺寸、理化特性及其他參數(shù)（如孔隙、質(zhì)量、密度、分布、玻璃化轉(zhuǎn)變溫度、熔融溫度等）、在涂層中作用機理、材料的鑒別，混合物應(yīng)明確各成分的重量百分比；還應(yīng)提供藥物與載藥基質(zhì)的配比信息及配比選擇依據(jù)；提供載藥基質(zhì)的相關(guān)安全性資料。對于其它輔料（如適用），應(yīng)明確輔料的名稱（如中英文通用名、化學名、曾用名）、結(jié)構(gòu)與組成（如結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量，高分子輔料應(yīng)明確分子量范圍、聚合度等；有立體結(jié)構(gòu)和多晶型現(xiàn)象應(yīng)特別說明）、理化特性以及基本特性（如外觀，顏色，物理狀態(tài)、熔點或沸點、比旋度、溶解性、溶液pH、粒度以及功能相關(guān)性指標等）、境內(nèi)外批準信息及用途、國內(nèi)外藥典收載情況等信息。此外，還應(yīng)詳細描述涂層加載至球囊表面的工藝以及藥物涂層與球囊表面結(jié)合或附著的方式。
2. 型號規(guī)格
對于存在多種型號、規(guī)格的產(chǎn)品，應(yīng)當明確各型號、規(guī)格的區(qū)別。應(yīng)當采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，對于各種型號、規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成（或配置）、功能、產(chǎn)品特征和運行模式、性能指標等方面加以描述。
3. 包裝說明
說明所有產(chǎn)品組成的包裝信息。宜結(jié)合影響藥物涂層材料穩(wěn)定性的因素，確認藥物涂層是否對包裝有特殊要求，說明與滅菌方法相適應(yīng)的無菌屏障系統(tǒng)信息，以及無菌屏障系統(tǒng)形式是否對藥物涂層產(chǎn)生不利影響。
4. 研發(fā)歷程及與同類和/或前代產(chǎn)品的參考和比較
闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，應(yīng)當提供同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的信息，如對藥物成分及含量、劑量密度、載藥基質(zhì)、藥物配比、藥物涂層工藝、藥物與球囊結(jié)合及藥物釋放機理等異同點進行描述，并說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。
5. 適用范圍和禁忌證
（1）適用人群：宜明確目標患者人群信息、患者選擇標準信息以及明確使用過程中需要考慮的因素，如動脈粥樣硬化病變?nèi)巳?、透析患者人群等?/span>（2）適用病變：宜結(jié)合臨床證據(jù)對適用病變情況進行進一步具體描述，如小血管原發(fā)病變、分叉病變、支架內(nèi)再狹窄等。
（三） 非臨床資料
1. 產(chǎn)品性能研究
產(chǎn)品性能研究包括產(chǎn)品性能驗證和產(chǎn)品技術(shù)要求研究兩部分。申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性開展適宜的性能研究，具體性能驗證項目選擇可參見附表1，其中不適用的項目，申請人需詳細說明理由并提供支持性資料。對于藥物涂層球囊擴張導管的一般性能研究項目，可參考《球囊擴張導管注冊技術(shù)審查指導原則》進行制定，如外觀/外表面、尺寸、與導絲的兼容性、與導引導管/導引鞘的兼容性、耐腐蝕性（如適用）、射線可探測性、座、水合性、無泄漏、峰值拉力、末端頭端、球囊再折疊形態(tài)、扭轉(zhuǎn)結(jié)合強度（如適用）、球囊疲勞或充起時無泄漏或損壞、球囊直徑與充盈壓力關(guān)系、球囊額定爆破壓、球囊卸壓時間、流量（如適用）、模擬使用等。藥物的鑒別和純度、載藥量、藥物降解產(chǎn)物/雜質(zhì)類型及含量、藥物體外釋放研究、溶劑殘留等；1.2可降解基質(zhì)的降解特性及降解產(chǎn)物安全性（如適用）；1.4載藥基質(zhì)的選擇依據(jù)（如適用）；藥物涂層完整性表征是對球囊上藥物涂層外觀的定性評估。需在各種放大倍率下直觀地表征涂層屬性和覆蓋異常（建議選擇20X-200X放大倍率，在低倍率下粗略目視檢查球囊涂層表面，對其中觀察到的表面異常在高倍率下進一步檢查）。表征需在代表整個涂層球囊表面的區(qū)域上進行，針對刻痕球囊等具有不同應(yīng)力區(qū)域的產(chǎn)品需評估高應(yīng)力/應(yīng)變和低應(yīng)力/應(yīng)變的兩個區(qū)域。需提供評估時球囊構(gòu)型情況（如球囊充起、部分充起或未充起狀態(tài)，但不宜為折疊狀態(tài)）及構(gòu)型選擇理由。在球囊充起期間可以使用模擬的生理條件（例如體溫、模擬血管）。藥物涂層厚度應(yīng)采用定量表征，測量沿球囊表面多個代表點的局部藥物涂層厚度。需選擇適當?shù)臏y量位置（如沿球囊有效長度方向和沿球囊圓周方向）和測試次數(shù)，測試段數(shù)量的選擇可參考藥物涂層完整性和藥物涂層均勻性的結(jié)果。對球囊特定特征或標志處（褶皺、刻痕球囊的金屬結(jié)構(gòu)處等）也應(yīng)當評估。提供測量時球囊構(gòu)型情況（如球囊充起、部分充起或非充起狀態(tài)）并提供球囊構(gòu)型選擇理由。在球囊充起期間可以使用模擬的生理條件（例如體溫、模擬血管）。厚度測量方法包括使用直接測量或輪廓測量的橫截面成像法。藥物涂層均勻性宜采用定量表征，將實際區(qū)域藥物含量與預期片段藥物含量進行比較。應(yīng)表征藥物涂層沿球囊有效長度（縱向）和圓周（周向）的均勻性。需提供測試時球囊構(gòu)型情況（如球囊充起、部分充起或非充起狀態(tài)）并提供構(gòu)型選擇理由。測試段的尺寸（如長度、面積或質(zhì)量）和被測球囊分段數(shù)量的選擇應(yīng)有合適的理由，縱向均勻性一般推薦測試節(jié)段長度在10-30mm之間，如球囊長度允許應(yīng)至少選擇三個節(jié)段，周向均勻性建議至少選擇兩個段。1.8磁導航環(huán)境下的安全有效性研究（如適用）；對于藥物涂層球囊擴張導管，微粒計數(shù)研究一方面用于說明制造工藝穩(wěn)定性，另一方面可為體內(nèi)安全性提供相關(guān)信息，因此需關(guān)注微粒的產(chǎn)生情況，宜根據(jù)合適的尺寸范圍（如≥10μm、≥25μm、≥50μm等）對微粒進行計數(shù)及分類，并建議對微粒進一步進行化學表征和結(jié)晶度表征。表征微粒時，應(yīng)結(jié)合附表2中的相關(guān)考慮因素建立合適的方法進行表征。注冊申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計輸入要求進一步確認研究項目的充分性，如產(chǎn)品宣稱有特定設(shè)計，注冊申請人還應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計特點設(shè)定相應(yīng)的研究項目。對于藥物涂層球囊擴張導管可進行客觀判定的成品功能性、安全性指標，應(yīng)將其列入產(chǎn)品技術(shù)要求。注冊申請人需說明各項性能指標的設(shè)定依據(jù)、所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)。對于自建方法，注冊申請人還需提供相應(yīng)的依據(jù)及方法學驗證資料。對于性能驗證方案中的每項測試，取樣計劃應(yīng)能保證每個參數(shù)的測量數(shù)據(jù)具有足夠的代表意義。取樣計劃應(yīng)能代表產(chǎn)品相關(guān)參數(shù)的最惡劣情況（如藥物含量、藥物相關(guān)雜質(zhì)等），且能夠充分代表所有的器械設(shè)計。取樣應(yīng)充分代表產(chǎn)品制造的正常波動。對于藥物相關(guān)部分，應(yīng)至少對3個批次產(chǎn)品的含藥部分進行分析。對于指定置信度和可靠性參數(shù)的測試，樣本量的大小應(yīng)有統(tǒng)計學基礎(chǔ)；對于所有的測試，應(yīng)說明測試樣品數(shù)量的合理性。注冊申請人需提供產(chǎn)品性能驗證報告，驗證報告至少包含以下內(nèi)容：（2）驗證樣品的規(guī)格型號及選擇依據(jù)。（3）驗證樣本數(shù)量及其確定依據(jù)。（5）驗證結(jié)果及數(shù)據(jù)分析。
2. 生物相容性評價研究
該產(chǎn)品宜參考GB/T 16886系列標準開展生物學評價，必要時開展生物學試驗，其中藥物涂層部分對機體的影響一般大于30天，因此，帶有藥物涂層的球囊宜參考持久性血液接觸的植入器械（>30天）進行評價，無藥物涂層的基礎(chǔ)導管或除藥物涂層球囊以外的管體部分宜考慮按照與循環(huán)血液接觸時間有限（<24小時）的外部接入器械進行評價，宜重點關(guān)注藥物涂層相關(guān)長期風險并進行生物相容性評估，如需要進行生物學試驗的，部分項目（如亞慢性毒性、植入、遺傳毒性）可考慮在動物試驗中結(jié)合局部給藥的毒理學數(shù)據(jù)合并評估；也可進行適當?shù)幕瘜W表征和毒理學風險評估以豁免某些生物相容性試驗（例如亞急性毒性、亞慢性毒性、慢性毒性、遺傳毒性、致癌性）。對于產(chǎn)品所含藥物可能影響生物學試驗結(jié)果的，申請人可結(jié)合藥物的作用方式、臨床獲益論證藥物引入的生物學風險是否可接受。當產(chǎn)品含有某種已經(jīng)獲得批準用于其他用途的藥品時，申請人可結(jié)合藥品安全性資料評價產(chǎn)品的安全性，但需考慮新的組合方式是否會使已經(jīng)確定的或已經(jīng)了解的安全性、有效性發(fā)生改變。如產(chǎn)品使局部或系統(tǒng)的藥物暴露大于已經(jīng)批準的藥品劑量范圍，則可能還需要進行附加的安全性研究。可能需開展其他必要的試驗以評估藥物自身特殊的生物學風險（毒理學風險），如局部毒性評估、致突變風險或其他毒理學試驗。不需額外開展試驗的，需說明理由。對應(yīng)用于神經(jīng)血管系統(tǒng)的產(chǎn)品，還需進行神經(jīng)系統(tǒng)毒性評估。對于含有同種異體材料、動物源性材料（例如蟲膠）或生物活性物質(zhì)等具有生物安全風險的產(chǎn)品，應(yīng)當參考《動物源性醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導原則（2017年修訂版）》提供相應(yīng)生物安全性研究資料。描述用于保證產(chǎn)品無菌的質(zhì)量保證體系，明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL）。藥物涂層球囊擴張導管的無菌保證水平（SAL）需達到10-6。若滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，應(yīng)當明確殘留物信息及采取的處理具體方法和條件，并提供研究資料。需要注意的是，應(yīng)評價滅菌工藝對藥物涂層的影響，滅菌后藥物涂層應(yīng)滿足預期設(shè)計要求。適當時，申請人可參考《無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導原則》提供產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究資料，對于藥物相關(guān)的穩(wěn)定性，建議參考藥品相關(guān)指導原則進行穩(wěn)定性研究，如對放置條件的選擇等。可依據(jù)《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第一部分：決策原則》決策是否需開展動物試驗研究。開展動物試驗研究時宜符合《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第二部分：試驗設(shè)計、實施質(zhì)量保證》中的相關(guān)建議。對于藥物涂層球囊擴張導管，在藥物成分及含量、劑量密度、載藥基質(zhì)、藥物配比的選擇、產(chǎn)品安全性研究以及所含藥物的藥代動力學研究中，可考慮進行動物試驗。藥物涂層球囊的藥物成分及含量、劑量密度、載藥基質(zhì)、藥物配比如已有相關(guān)文獻信息、數(shù)據(jù)庫信息等資料支持的，參考動物試驗相關(guān)指導原則進行論證性分析；如為全新設(shè)計的，應(yīng)充分評估新設(shè)計引入的風險，必要時通過動物試驗進行評估。藥物涂層球囊擴張導管的安全性研究應(yīng)充分評估、確認治療靶血管部位的藥物輸送、組織反應(yīng)及安全性。主要觀察指標為器械的操作性能、輸送性能（輸送到目標治療部位的成功率等）、藥物輸送性能（如藥物球囊擴張前的藥物損失率）、臨床安全性能（如死亡、動脈穿孔、急性血栓形成、嚴重限流夾層等嚴重的操作/器械相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率）、血管造影性能、血管治療部位/下游非靶組織的組織形態(tài)學分析、組織病理學分析等。試驗周期應(yīng)觀察到靶血管部位組織的藥物濃度低于定量限，機體對藥物的應(yīng)答反應(yīng)基本達到穩(wěn)定狀態(tài)、治療部位的組織修復完成。為評估藥物的治療劑量與中毒劑量的范圍，充分保證動物試驗的藥物安全性結(jié)果能外推到各種臨床條件下的安全使用，通常還建議進行安全邊際（Safety Margin）劑量研究，安全邊際劑量常采用數(shù)倍于藥物涂層球囊的治療劑量，一般推薦選擇3-5倍于治療劑量。安全邊際劑量研究可單獨進行，也可以在安全性研究或藥代動力學研究中合并進行。同時，還宜對藥物涂層球囊擴張導管（終產(chǎn)品）中的藥物開展藥代動力學研究。雖然通常藥械組合醫(yī)療器械中的血藥濃度遠遠低于單獨作為藥品使用后的濃度，但局部組織濃度可能會遠遠高于藥品的血藥濃度，宜特別關(guān)注局部組織藥物濃度變化情況。一般建議選取多個時間觀察點，測量血漿、治療部位血管組織、下游肌肉/組織的藥物濃度，以動態(tài)觀察上述部位藥物濃度的出現(xiàn)、達到峰值水平、低于定量限的變化趨勢。體內(nèi)的藥代動力學研究需考慮多個藥物涂層球囊重疊使用的情形，宜評估最高藥物暴露劑量水平下的藥代動力學，如未考慮重疊使用的，應(yīng)在說明書中警示不能重疊使用。
（四） 臨床評價資料
宜按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導原則》及相關(guān)文件要求提交臨床評價資料。注冊申請人可參照《決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗技術(shù)指導原則》明確需要開展臨床試驗的主要考慮因素，若開展臨床試驗，則需嚴格按照《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》進行臨床試驗，并提交完整的臨床試驗資料。臨床試驗的設(shè)計可參考《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導原則》。注冊申請人如有境外臨床試驗數(shù)據(jù)，可參照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導原則》的要求提交相關(guān)資料。
（五） 產(chǎn)品說明書與標簽樣稿
產(chǎn)品說明書中應(yīng)明確所含藥物，并增加藥物過敏等風險提示。如產(chǎn)品進行了磁導航環(huán)境下的安全有效性研究，應(yīng)在說明書中明確與研究資料相一致的相關(guān)信息；否則，需注明不能用于磁導航技術(shù)。
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【信息來源】國家藥監(jiān)局器審中心
